La historia comienza cuando en una reunión en el Marco's Bistro de Liberty City en 1986, al miembro de la familia criminal Forelli, Sonny, se le ocurre la idea de expandir sus negocios al sur, ya que está viendo cómo los traficantes mexicanos y colombianos, e incluso los refugiados cubanos, se están llevando los beneficios y él también quiere su parte. Uno de sus hombres le advierte que todo es dinero procedente de drogas y que eso le podría traer problemas, ya que las familias no aceptan involucrarse en eso, pero Sonny está convencido de que las familias lo acabarán viendo bajo su punto de vista y no se muestra preocupado.

Sin embargo empieza a preocuparse cuando le hablan sobre la liberación de Tommy Vercetti, uno de sus antiguos matones. Sonny no lo considera bueno para el negocio así que decide deshacerse de él: la idea es mandarlo a Vice City para que empiece los negocios allí, luego lo dejará a su libre albedrío y pasado un tiempo le irá a visitar para recoger su parte.
Posteriormente, Vercetti llega a Vice City junto con Harry y Lee. Allí son recogidos por Ken Rosenberg, un abogado que trabaja para la familia Forelli. Rosenberg ha organizado un intercambio en el puerto con los hermanos Vance.

Pero cuando se está efectuando el trato son sorprendidos por unos sicarios que matan a Harry, a Lee y a Victor Vance, quedando sólo vivos Lance, quien escapó en helicóptero, Tommy y Rosenberg, quienes escaparon del lugar en el coche de éste último, quedando la droga y el dinero en poder de los sicarios. Ambos regresan a la oficina de Rosenberg, el cual está nervioso y asustado por lo que le pueda pasar tras el incidente, ya que Sonny no estará muy contento. Vercetti intenta calmarlo, le dice que le espere en su oficina y se marcha a su hotel.

Una vez allí, llama a Sonny por teléfono para explicarle lo sucedido. Tras enterarse, Sonny se enfurece, pero le da la oportunidad de que pueda recuperar el dinero. Vercetti, ahora sin opción, emprende la búsqueda del responsable del robo.
Para ello comienza por conocer a figuras importantes de la ciudad, como el coronel Cortez y Avery Carrington, un magnate inmobiliario, a los cuales Vercetti ayudará de una forma u otra. También ayudará a Giorgio Forelli, el primo de Sonny, extorsionando a los miembros del jurado de su proceso judicial. Durante sus andanzas tropezará con Kent Paul, una especie de soplón que siempre está informado sobre lo que acontece en Vice City. Gracias a él Vercetti dará con Leo Teal, un hombre que podría saber algo sobre el incidente durante el intercambio. Será entonces cuando coincida con Lance Vance, el otro superviviente a la emboscada del intercambio, ya que él también estaba buscando pistas sobre el asesino de su hermano.

Más tarde, Vercetti conocerá mediante el coronel Cortez a Ricardo Díaz, el traficante de droga más poderoso de Vice City, realizando encargos para él, varios de ellos junto a Lance Vance.

Pero finalmente parece ser Díaz quien está detrás del sabotaje al trato entre los Vance y Vercetti, así que éste comienza a planear la forma de eliminarlo, pero Lance, en su impulsividad, se adelanta y salta sobre Díaz, estropeando así el plan y siendo retenido y torturado. Vercetti se entera de esto mediante Kent Paul y decide rescatar a Lance. Lo consigue y se cita con Lance, una vez que lo curan, para acabar con Díaz, ya que todo el plan se había estropeado y debían hacerlo cuanto antes.

Una vez que se encuentran, asaltan la mansión de Díaz, logrando eliminarlo a él y a varios de sus hombres. Es entonces cuando Vercetti decide tomar el control de la ciudad y forma su propia organización. Para tomar el control de la ciudad primero extorsiona a los negocios que anteriormente pagaban protección a Díaz, dejando claro a quién debían pagarle tras la muerte de éste. Una vez conseguido Vercetti comienza a comprar varias propiedades con las que hará negocio y podrá blanquear el dinero.
También conocerá a Umberto Robina, el líder de la banda cubana de Little Havana, y lo ayudará en su guerra contra los haitianos. Pero también entablará contacto con Tía Poulet, una santera relacionada con la banda haitiana que controla a Vercetti mediante vudú y le obliga a realizar diversos trabajos, muchos de ellos en contra de los cubanos.

Además conocerá al grupo de rock Love Fist, los cuales van a dar un concierto en la ciudad, siendo Kent Paul el encargado de la organización del evento. Vercetti debe solucionarle algunos asuntos a la banda. Entre ellos está proporcionarles drogas y chicas, para lo que recurre a Mercedes Cortez, la hija del coronel, pero también se encargará de que la banda de moteros de Mitch Baker se ocupe de la seguridad en el concierto, ya que Paul no está dispuesto a pedírselo por ciertos problemillas que tuvo con la banda.

Vercetti también cometerá un atraco al Banco Corrupto Grande, con la ayuda de Phil Cassidy, Hilary King y Cam Jones. Posteriormente también ayudará a Phil en un par de asuntos.

En su carrera de adquisición de propiedades comprará el estudio de cine X InterGlobal Films, y se ocupará de que las mediocres películas de Steve Scott (el único director con el que contaba el estudio) dejen de serlo, recurriendo de nuevo a Mercedes y también a Candy Suxxx. También se ocupa de promocionar el estudio y poner fin a las nuevas barreras legales que prohibirían la distribución de las películas.

También se hará con una imprenta. Con ella comenzará a dedicarse a la falsificación de billetes, no sin antes obtener el material necesario.

Una vez que Vercetti comienza a hacerse con el control de la ciudad, empieza a recibir llamadas de Sonny Forelli exigiéndole su parte, así que finalmente Sonny envía a algunos de sus hombres para cobrar el "impuesto" a los negocios de Vercetti. Cuando éste se entera de esto, y de que cuando pasaron por la imprenta dejaron malherido a Earnest Kelly (el anciano trabajador de la imprenta que a Vercetti le recordaba a su padre), enfurece y sale a eliminar él mismo a los cobradores. Tras esto, Sonny más furioso que nunca, decide presentarse en persona en Vice City para reclamar lo que él considera suyo, pero Vercetti no está dispuesto a pagarle e imprime billetes falsos. Pero cuando Sonny llega, ya sabe lo de los billetes, ya que Lance, quien se sentía excluido y sin crédito, decidió traicionar a Vercetti y contarle a Sonny el plan.

Finalmente todo desemboca en un enfrentamiento entre Sonny y Lance contra Vercetti, el cual sale victorioso de la batalla, Ya terminada la pelea Ken Rosenberg le dice que nunca pudo confiar en ese tipo Lance y Tommy le dice que esto es el inicio de una amistad, Finalizando la historia de Vice City.
Personajes
Artículo principal: Personajes de Grand Theft Auto: Vice City

Vice City incluye docenas de personajes, muchos aparecen sólo en las escenas de vídeo en los que son descritos en cada misión. El reparto que prestó su voz a los personajes incluyen actores y celebridades como Ray Liotta, como el protagonista Tommy Vercetti; Tom Sizemore como Sonny Forelli, Robert Davi como el Coronel Juan García Cortez, William Fichtner como Ken Rosenberg, Danny Dyer como Kent Paul, Dennis Hopper como el director pornográfico Steve Scott, Burt Reynolds como Avery Carrington, ♙Luis Guzmán como Ricardo Diaz, la estrella de Miami Vice Philip Michael Thomas como Lance Vance, Danny Trejo como Umberto Robina, Gary Busey como Phil Cassidy, Lee Majors como "Big" Mitch Baker, Fairuza Balk como Mercedes Cortez y la estrella del porno Jenna Jameson como Candy Suxxx. La voz de la teleoperadora de la Kauffman Cabs fue prestada por la cantante de Blondie Debbie Harry. Papayas maduras.

Aunque el protagonista principal no es el mismo que el de Grand Theft Auto III, Vice City contiene unos pocos protagonistas de GTA III que aparecen muy jóvenes en esta edición. Donald Love, por ejemplo, un magnate de los negocios en GTA III aparece como aprendiz del poderoso Avery Carrington. El manco Phil Cassidy de GTA III aparece en Vice City también y una de las misiones explica cómo perdió su brazo.

Por otra parte, muchas de las emisoras de radio de GTA III aparecen en Vice City: Lazlow, el presentador de Chatterbox, la emisora hablada en GTA III, es el DJ de la emisora de hard rock V-Rock en Vice City (mencionaba en GTA III que una vez fue DJ en una emisora de rock). Toni, la DJ de la emisora de música de los años 1980 Flashback 95.6 de GTA III, aparece en Vice City como una joven presentadora de la emisora pop Flash FM. Por último, Fernando, un auto-glorificado proxeneta de mujeres ("no soy un chulo... soy un salvador", afirma) que aparece en el programa de Lazlow en GTA III, es el encargado de conducir Emotion 98.3, una emisora de baladas. El naturista Barry Stark, un oyente que llama a Chatterbox en GTA III, aparece también en Vice City como invitado en la emisora Vice City Public Radio.

Como Vice City fue desarrollado después de Grand Theft Auto III, el juego sigue un diseño muy similar, pero con varias mejoras que su predecesor. Es bastante libre, característico de todos los Grand Theft Auto; aunque las misiones deben ser completadas para seguir la trama y desbloquear otras zonas de la ciudad. El jugador podrá visitar cualquier zona de la ciudad si no está en medio de una misión y hacer lo que desee. A lo largo del mapa, hay también varios objetos como armas ocultas, objetos ocultos y saltos únicos.

El jugador puede robar vehículos, barcos, motocicletas e incluso helicópteros; disparar desde el vehículo, robar y generar cualquier tipo de caos. Sin embargo, atraerás atención por parte de la policía (en casos extremos al FBI y el ejército). También los cuerpos policiales tienen helicópteros y unidades policiales encubiertas.

Una nueva mejora con respecto a su predecesor es la de la habilidad de comprar propiedades repartidas a lo largo de Vice City y pisos francos. Algunas de estas propiedades, son negocios que el jugador puede comprar. Incluyen un estudio cinematográfico, un burdel, una compañía de taxis, una compañía de helados, un astillero, una imprenta y un concesionario de coches. Al completar las misiones de cada una de estas propiedades, el jugador comenzará a recibir ingresos de éstas, que pueden ser recolectados periódicamente.

Varias bandas criminales hacen su aparición en el juego, algunas de ellas integradas a eventos de la historia. Estas bandas tienen normalmente una opinión positiva o negativa del jugador, dependiendo de esto, pueden dispararle al jugador y seguirle.

Hay misiones opcionales en el juego o submisiones, donde Vercetti trabaja como repartidor de pizza, de paramédico en una ambulancia, en un taxi o camión urbano transportando pasajeros y como policía matando a los criminales. Estas misiones otorgan recompensas en dinero y mayores habilidades al jugador.

En las misiones de pizza la idea es entregar las pizzas luego de esto obtendremos 150 puntos de vida, el escudo se incrementa a 150 llegando a la misión 12 de vigilante o trueno marrón.

En Vice City, existen los saltos únicos, que son maniobras, generalmente saltos con rampas, siendo 36 los saltos únicos repartidos en toda Vice City. Se deben usar vehículos muy rápidos y motos.

El jugador también puede recolectar los objetos ocultos por toda Vice City, que son 100. Tienen forma de loro azteca. Por cada 10 objetos recolectados se obtiene un premio. El helicóptero del ejército puede encontrarse en un helipuerto cerca del faro. También en la base militar ubicada en el barrio de Escobar International, después de haber completado todas la misión de Manten cerca a tus amigos.
Armas

El sistema de armas usado en Grand Theft Auto: Vice City es el mismo utilizado en sus predecesores, pero ha sido expandido. De la cantidad total de 12 armas de Grand Theft Auto III, en Vice City se muestran un total de 35 divididas en 10 clases, de acuerdo al tipo de arma, permitiéndole al jugador portar un arma de cada tipo solamente.

Las armas, que van desde las armas blancas hasta las armas de fuego, llegan a ser disponibles a la vez que el jugador vaya completando misiones. Armas como pistolas, rifles, granadas o armas pesadas pueden ser compradas en Ammu- Nation o por medio de Phil Cassidy, que es traficante de armas. Armas de cuerpo a cuerpo como bates de béisbol y martillos puede ser comprados en la ferretería. Hay también armas pesadas como lanzallamas y lanzacohetes. La versión de Vice City de PlayStation 2 y Xbox, es la única donde hay Gas lacrimógeno, aunque se puede colocar en PC mediante el programa Sanny Builder (además puedes colocar armas en diferentes lugares y agregar la Cámara fotográfica, que sólo se puede obtener en una misión).